原发性骨髓纤维化诊疗指南2025

孟桐妃

下图：原发性骨髓纤维化诊疗流程

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孟桐妃

概述

原发性骨髓纤维化（PMF）是一种起源于造血干细胞阶段的克隆性骨髓增殖性肿瘤（MPN），其特征是外周血涂片可见幼稚粒细胞和有核红细胞，髓外造血引起的脏器肿大以及骨髓纤维化。

病因和流行病学

迄今尚无PMF的流行病学调查资料。估算的欧洲PMF的年发病率为（0.1～1）/10万。估算的美国每年患者数约为13000例。中位发病年龄为69～76岁。本病病因不明。

临床表现

PMF起病多隐匿，进展缓慢。确诊时约30%的患者无症状, 50%以上的患者有乏力、呼吸困难、低热、盗汗、体重下降和恶病质等体质性症状，严重者可有骨痛（特别是下肢骨痛）、皮肤瘙痒、发热、贫血、出血等。63%～100%患者有脾肿大，40%～80%患者有肝脏肿大，由于脾门静脉血流量显著增高和肝血管顺应性减低可导致严重的门静脉高压、腹水、食管和胃静脉曲张、胃肠道出血和肝性脑病。肾上腺、肾脏被膜下和淋巴结等部位的髓外造血灶，有时伴有高度纤维化而形成纤维造血性髓外肿瘤，此外，纤维造血性髓外肿瘤还可见于肠、乳腺、肺、纵隔、肠系膜、皮肤、滑膜、胸膜和下尿道。颅内或硬膜外腔髓外造血可致严重的神经系统并发症，如硬膜下出血、谵妄、颅内压增高、视神经水肿、昏迷、运动和感觉神经受损以及肢体瘫痪等。为了更好地了解患者临床症状，确诊时应采用骨髓增殖性肿瘤总症状评估量表（MPN-SAF-TSS，简称MPN-10）（表67-1）对患者进行症状负荷评估。

辅助检查

1. 外周血细胞计数和外周血涂片分类计数

大部分病人表现为正细胞、正色素性贫血，成熟红细胞形态表现为大小不均，多形性红细胞和泪滴状红细胞，网织红细胞计数常轻度增高，外周血涂片分类计数可见有核红细胞。约50%的患者白细胞计数增高，大部分病人常＜30×109/L，外周血涂片分类计数可见幼稚粒细胞，成熟中性粒细胞可表现为分叶过多，获得性Pelger-Hüet异常。1/3患者血小板计数增高，外周血涂片可见巨大血小板。约10%的患者表现为全血细胞减少。

2.生化检查

约75%患者中性粒细胞碱性磷酸酶增高，25%患者减低，血清尿酸、乳酸脱氢酶、胆红素常增高，白蛋白、胆固醇、高密度脂蛋白水平减低，可以有低钙血症或高钙血症。此外，应检测血清铁、转铁蛋白饱和度、总铁结合力和铁饱和铁、血清铁蛋白，评估患者的铁代谢情况。血清促红细胞生成素（sEPO）也应作为常规检查，以便指导贫血患者是否适合EPO治疗。

3.骨髓穿刺

骨髓穿刺常为“干抽”。

4.骨髓活检活组织切片病理细胞学分析

活检组织长度至少应1.5cm，采用石蜡包埋，切片厚度为3～4μm。骨髓活检活组织切片染色应包括常规HE和/或Glemsa、网状纤维（嗜银）染色外，尚需进行糖原（PAS）染色、氯乙酸AS-D萘酚酯酶染色（CE）和普鲁士蓝染色（铁染色）等细胞化学染色，以及用CD34和CD61单克隆抗体进行免疫组织化学染色。采用WHO（2022）标准（表67-2）进行骨髓纤维化分级。

5.细胞遗传学

采用G带或R带染色进行染色体核型分析（±FISH）（如果骨髓“干抽”，可用外周血标本）。常见染色体核型异常有del12（q13q21）和20q-，累及1、5、7、9、13、20或21号染色体异常亦可见。

6.分子学

JAK2、CALR和MPL基因突变和BCR-ABL1融合基因检测（如果骨髓“干抽”，可用外周血标本）应列为诊疗常规。JAK2、CALR和MPL这3个基因突变均阴性即所谓三阴PMF，应将ASXL1、TET2、DNMT3a、SRSF2、U2AF1、EZH2、IDH1/2、SF3B1、TP53和CBL等基因突变作为2线检测，以寻找疾病克隆性证据并为精准预后判断提供分子学依据。

7.影像学

肝脏、脾脏超声或CT检查，有条件单位推荐MRI检测测定患者脾脏容积。

8.血小板计数增高和/或脾大或有不能解释的出血患者，应检查凝血酶原时间（PT）、部分凝血活酶时间（PTT）、纤维蛋白原水平、血浆VWF抗原和VWF瑞斯托霉素辅因子（VWF：Rco）活性。

9.有可能接受造血干细胞移植（HSCT）的患者进行HLA配型。

诊断

1.分型诊断采用WHO（2022）标准（表67-3）。

2.预后分型

PMF患者确诊后应根据国际预后积分系统（IPSS）、动态国际预后积分系统（DIPSS）或DIPSS-Plus预后积分系统（表67-4）对患者进行预后分组。IPSS适合初诊患者，而DIPSS和DIPSS-Plus则适合患者病程中任一时点的预后判定。新近又提出了MIPSS70和MIPSS-70+version 2.0两个预后积分系统，分别适合有可供分析的细胞遗传学和分子学检查结果的≤70岁和＞70岁患者的预后危度分组。评分细则MIPSS70为HGB＜100g/L、外周血原始细胞比例≥2%、骨髓纤维化水平≥2、体质性症状、缺少1型CALR突变、1个高分子危度（high molecula risk,HMR）突变（包括ASXL1、SRSF2、EZH2或IDH1/2）突变各赋值1分，白细胞＞25×109/L、血小板＜25×109/L和≥2个HMR突变各赋值2分，根据累积积分将患者分为低危组（0～1分）、中危组（2～4分）和高危组（≥5分）；MIPSS-70+ version 2.0为中度贫血（血红蛋白:女性，＜80～99g/L；男性，90～109g/L）和外周血原始细胞比例≥2%各赋值2分，重度贫血（血红蛋白:女性＜80g/L；男性，＜90g/L）、体质性症状、缺少1型CALR突变和1个HMR突变各赋值2分，≥2个HMR突变和预后不良染色体核型[复杂染色体核型或包括+8、7/7q-、i(17q)、5/5q-、12p-、inv(3)或11q23重排的单独或2个异常各赋值3分，≥2个HMR突变和极高危染色体核型[-7、i(17q)、inv(3)/3q21、12p-/12p11.2、11q-/11q23等单个/多个异常或不包括+8/+9的其他三体异常（如+21，+19）各赋值4分，根据累积积分将患者分为极低危组（0分）、低危组（1～2分）、中危组（3～4分）、高危组（5～8分）和极高危组（≥9分）。

鉴别诊断

1.原发性骨髓纤维化，纤维化前期

原发性血小板增多症（ET）的鉴别 二者的鉴别主要是依靠骨髓活检病理组织学形态分析。“真正”ET患者年龄调整后的骨髓增生程度无或轻微增高，髓系和红系造血无显著增生，巨核细胞胞质和细胞核同步增大，体积大至巨大，细胞核高度分叶（鹿角状），嗜银染色纤维化分级常为MF-0；纤维化前期PMF患者年龄调整后的骨髓增生程度显著增高，髓系造血显著增生，红系造血减低，巨核细胞细胞核体积的增大超过胞质，体积小至巨大，成簇分布，细胞核低分叶呈云朵状，嗜银染色纤维化分级常为MF-0或MF-1。

2.原发骨髓纤维化，明显纤维化期鉴别诊断

自身免疫性疾病、代谢性骨病（如甲状旁腺功能亢进等）、尿毒症、急性白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、转移瘤等均可继发骨髓纤维化，这些患者通常具有原发疾病典型的临床及病理形态学特征，Overt-PMF与这些继发性骨髓纤维化鉴别并不困难。

3.有血细胞减少的Pre-PMF和Overt-PMF应与骨髓增生异常综合征（MDS）合并骨髓纤维化以及骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤伴环形铁粒幼红细胞和血小板增多（MDS/MPN-RS-T）进行鉴别诊断。近50%的MDS患者骨髓中有轻～中度网状纤维增多，其中10%～15%的患者有明显纤维化（MF-2/MF-3），与原发性骨髓纤维化症不同的是，MDS合并骨髓纤维化常为全血细胞减少，异形和破碎红细胞较少见，骨髓常示明显三系发育异常，胶原纤维形成十分少见，而且常无肝脾大。MDS/MPN-RS-T骨髓增生活跃、巨核细胞增多、胞体增大等形态特点也与Pre-PMF相似，不同之处在于MDS/MPN-RS-T的红系增生明显伴发育异常，而Pre-PMF通常粒系增生更明显，形态学无明显发育异常，此外，MDS/MPN-RS-T有SF3B1基因突变和/或环形铁粒幼红细胞≥15%，可以有JAK2 V617F基因突变。

治疗

应综合考虑患者的预后分组（较低危组：DIPSS≤2，DIPSS-plus≤1，MIPSS-70≤3，MIPSS-70+version 2.0≤3；较高危组：DIPSS>2，DIPSS-plus＞1，MIPSS-70≥4，MIPSS-70+version 2.0≥3）、是否存在一系列临床问题（如贫血、脾大、体质性症状、症状性髓外造血等）以及年龄、一般状况和合并疾病等因素来制定治疗策略，选择相应的治疗。较低危组患者，若无症状可采用观察等待，定期（3～6个月）监测疾病症状和体征，如出现疾病进展则采用相应治疗。较高危组患者，如适合做造血干细胞移植（HSCT），则应将HSCT作为首选治疗，不适合HSCT的患者可选择JAK2抑制剂、羟基脲和干扰素等药物治疗。

1.支持治疗

有症状性贫血的患者应输注红细胞，血小板减少性出血或血小板计数＜10×109/L的患者，酌情输注血小板，有可能接受HSCT的患者应输少白细胞的血制品。反复感染的患者可采取预防性抗生素。血小板无效输注的出血患者应考虑给予抗纤溶药物。输血依赖的较低危患者，血清铁蛋白＞2500ng/ml时应考虑去铁治疗。

2.贫血的治疗

现今已证实对PMF贫血有效的药物有糖皮质激素、雄激素、促红细胞生成素和免疫调节剂，但所有这些药物均有不足之处，目前尚无对照临床试验。雄激素可使1/3～1/2患者的贫血得到改善，糖皮质激素可使1/3严重贫血或血小板减少的患者得到改善，因此，伴贫血和/或血小板减少的患者初治时可联合使用雄激素（司坦唑醇，6mg/d或达那唑，200mg，口服，q6h或q8h）和糖皮质激素（泼尼松，30mg/d），至少3个月。如果疗效好，雄激素继续使用，糖皮质激素逐渐减量。

促红细胞生成素（EPO）治疗PMF的观点尚不统一，有作者对已发表文献进行Meta分析的结论是EPO治疗PMF贫血的有效率为30%～40%。主要适用于血清EPO＜100U/L且有贫血的患者,常用剂量为30000～50000U/周。

小剂量沙利度胺（50mg/d）联合泼尼松[0.5mg/（kg·d）较单用沙利度胺能提高疗效，减少不良反应，在此基础上再联合达那唑（PTD方案）可进一步改善疗效。来那度胺单药治疗MF的Ⅱ期临床试验结果表明贫血、脾大和血小板减少的有效率分别为22%，33%和50%。来那度胺（血小板计数＜100×109/L患者起始剂量为5mg/d,≥100×109/L患者起始剂量为10mg/d,连续服用21天，停用7天，28天为1周期）联合泼尼松（30mg/d）的Ⅱ临床试验结果贫血和脾大的有效率分别为30%和42%。

3.JAK2抑制剂

迄今已获批用于PMF治疗的JAK2抑制剂有芦可替尼、盐酸吉卡昔替尼、Fedratinib、Pacritinib和momelotinib。

芦可替尼是伴症状性（左上腹痛和脾脏压迫影响进食）或严重（肋下15cm）脾大、MPN10评分（表67-1）＞44或严重瘙痒（＞6分）或不是其他原因导致的超预期的体重下降（过去6个月内下降＞10%）或不能解释的发热的患者的首选治疗药物。治疗前血小板计数＞200×109/L患者推荐起始剂量为20mg,bid;100×109/L≤血小板计数≤200×109/L患者推荐起始剂量为15mg,bid;50×109/L≤血小板计数＜100×109/L患者推荐起始剂量为5mg,bid。前4周不应增加剂量，调整剂量间隔至少2周，最大用量为25mg,bid。治疗过程中血小板计数＜100×109/L应考虑减低剂量；血小板计数＜50×109/L或中性粒细胞绝对值计数＜0.5×109/L应停药。芦可替尼开始治疗前查血常规和包括尿酸和LDH的详细的代谢分析，此后，每2～4周复查一次，直至芦可替尼剂量稳定后，根据临床情况决定复查频率。在治疗前及治疗过程中用MPN-10评估患者临床症状负荷。此外，采用触诊或超声监测脾脏大小变化。芦可替尼最常见的血液学不良反应为3/4级的贫血、血小板减少以及中性粒细胞减少，但极少导致治疗中断。治疗过程中出现贫血的患者可加用促红细胞生成素或达那唑。停药应在7～10d内逐渐减停，应避免突然停药，停药过程中推荐加用泼尼松（20～30mg/d)。

盐酸吉卡昔替尼获批适应症中危或高危患者，推荐起始剂量为100mg,BID。Fedratinib、Pacritinib和momelotinib尚未在我国获批上市。Fedratinib获批适应证为中危2和高危患者，推荐剂量为400mg，QD。Pacritinib获批适应证为中危-2和高危且血小板计数≤50×109/L患者，推荐剂量为200mg，bid。momelotinib获批适应证为中危2和高危患者，推荐剂量为200mg,QD。

4.异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）

allo-HSCT是目前唯一可能治愈PMF的治疗方法，但它合并有相当高的治疗相关死亡率和罹病率。适应证为年龄＜60岁的较高危患者，以及或是输血依赖或是有不良细胞遗传学和/或分子学异常的患者。此外，是否选择HSCT还必须考虑其他可导致allo-HSCT失败的不良因素，包括红细胞输注负荷，重度脾大，使用非HLA相合的同胞供者，造血干细胞移植合并疾病指数（HCT-CI）评分高，高龄，疾病晚期和非HLA完全相合的无关供者。现一般推荐JAK2抑制剂作为HSCT前桥接治疗，但尚未形成JAK2抑制剂最佳给药方案共识。如选择allo-HSCT，应当向有丰富移植经验的医生进行咨询。

5.羟基脲

是有症状的脾大患者的首选药物之一，该药也用于控制有症状的血小板增多和/或白细胞增多，用药期间需监测血象变化，长期用药患者需警惕第二肿瘤发生风险。羟基脲治疗无效的患者可用其他骨髓抑制剂替换，如口服美法仑（2.5mg，每周3次）或口服白消安（2～6mg/d，密切监测血常规）。

6.干扰素α

IFN-α是Pre-PMF患者有效的降细胞药物，但对有严重贫血或全血细胞减少的严重骨髓纤维化患者疗效极其有限。常用剂量为3.5×106U/次，每周三次，疗程至少为12个月。

7.脾切除术

脾切除术的指征包括有症状的门静脉高压（如静脉曲张出血，腹水），药物难治的显著脾大伴有疼痛或合并严重恶病质，以及依赖输血的贫血。PMF脾切除术的围手术期病死率为5%～10%，术后并发症见于约50%的患者。脾切除术前推荐的预防性措施包括降细胞药物和抗凝药物。血小板计数应维持在400×109/L以下，因为术后可能出现极度血小板增多或肝脏肿大其他髓外造血加重表现，建议由有经验的外科小组进行手术。

8.放射治疗

放射治疗可缓解肝、脾大所致的饱胀症状，但症状缓解时间较短（中位期间3～6个月）。脾区照射的总剂量为0.1～0.5Gy，分为5～10次照射，可出现血细胞减少，其致死率在10%以上。低剂量放疗是PMF相关非肝脾EMH的治疗选择，当出现临床症状时，可采用低剂量病灶局部放疗（0.1～1Gy分为5～10次照射）。

9.加速期和急变期治疗

应考虑试验性或姑息性治疗。应考虑对有选择的患者进行JAK2抑制剂联合BCL2抑制剂或去甲基化药物联合BCL2抑制剂或强烈诱导化疗治疗，然后行异基因HSCT进行巩固。对于拟行HSCT的患者，移植前需疾病逆转至慢性期，也许不需达完全缓解。

10.疗效判断标准疗效标准采用2013年的骨髓增殖性肿瘤研究与治疗国际工作组（IWG-MRT）和欧洲白血病网（ELN）共识标准（表67-5）。

诊疗流程

诊断和治疗流程见图67-1～图67-3。