美国血液学会成人骨髓纤维化管理指南（2026）

孟桐妃

摘 要

背景：

骨髓纤维化（myelofibrosis，MF）是一种起源于骨髓髓系细胞的恶性肿瘤性疾病，其临床病程具有进展性，主要表现为疾病相关症状、脾肿大、血细胞减少、血栓形成或出血，以及向原始细胞期转化的风险。治疗建议主要依据患者的症状负担、疾病预后，以及各种治疗方式的潜在获益与风险。

方法：

美国血液学会（ASH）组建了一个多学科指南制定专家组，成员包括骨髓纤维化和造血细胞移植领域的专家，以及两名患者代表。专家组的组成经过合理安排，以尽可能减少利益冲突所带来的潜在偏倚。梅奥诊所循证实践中心为指南制定提供了支持，包括更新既往系统性证据综述或开展新的系统性证据综述，证据检索截至2025年1月31日。专家组根据临床问题和结局指标对患者及临床医生的重要程度确定优先顺序，并采用推荐意见分级的评估、制定与评价（GRADE）方法，包括GRADE证据到决策（Evidence-to-Decision，EtD）框架，对证据进行评价并制定推荐意见。推荐意见同时经过公开征求意见程序。

结果：

专家组就预后相关检测、干扰素及JAK抑制剂的治疗适应证、骨髓纤维化相关贫血的管理、造血细胞移植时机、抗血小板治疗以及铁螯合治疗等问题，最终达成了10项推荐意见。

结论：

本指南的关键推荐内容包括：建议开展扩展性分子遗传学检测；对伴有症状的较低危骨髓纤维化患者使用JAK抑制剂；针对骨髓纤维化相关贫血及JAK抑制剂所致贫血采取相应治疗策略；以及综合考虑造血细胞移植的相关问题，包括移植咨询的转诊时机和移植前优化治疗。此外，专家组还针对各项推荐意见明确了未来需要重点开展的研究方向。

推荐意见概要

本指南的推荐意见依据梅奥诊所循证实践中心开展的更新及原创系统性证据综述制定。专家组采用GRADE方法评价证据确定性，并据此提出推荐。指南针对的MF包括纤维化前期原发性骨髓纤维化（preMF）、显性原发性骨髓纤维化，以及由原发性血小板增多症（ET）或真性红细胞增多症（PV）演变而来的继发性骨髓纤维化（post-ET MF、post-PV MF）。由于这种疾病相对罕见、具有进展性且随机对照试验数量有限，临床实践中仍存在诸多不确定性和差异。

                               
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【如何理解推荐强度】

                               
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    GRADE体系将推荐分为“强推荐”（the guideline panel recommends）和“有条件推荐”（the guideline panel suggests）。有条件推荐并非适用于所有人的强制处理方式，应综合患者的具体临床情况、风险、价值观和偏好，在医患共同决策下实施（图1）。本指南所有正式推荐均为有条件推荐。

图1. 推荐意见的解读（Interpretation of Recommendations）。推荐意见分为强推荐和有条件推荐，且均可能倾向于采用或不采用某种干预措施。强推荐意味着绝大多数患者会选择所推荐的管理方式；有条件推荐意味着不同患者可能作出不同选择，需要充分考虑患者的个体风险、价值观和偏好。

    “良好实践声明”是指专家组判断某种临床实践具有明确的净获益、但可能尚未得到广泛认可或采用的建议。此类声明不是通过对该特定问题的系统性证据综述形成，但在实践中可按强推荐的方式理解。

                               
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【扩展性分子检测】

                               
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推荐意见1：

对所有MF患者，与仅检测骨髓增殖性肿瘤（MPN）的驱动基因突变相比，ASH指南专家组建议开展扩展性分子遗传学检测。（有条件推荐；证据确定性：中等，⊕⊕⊕◯）

补充说明：

扩展性分子遗传学检测应在确诊时进行。在疾病进展、移植前评估或制定新的治疗决策等关键临床节点，可考虑重复检测，以识别新获得的突变。对于不符合移植条件且预期生存期较短的患者，或即使检测结果不会影响治疗、患者也不希望了解预后的情形，扩展检测的必要性相对较低。

                               
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【干扰素治疗】

                               
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推荐意见2：

对于没有细胞减灭治疗指征的纤维化前期骨髓纤维化（preMF）患者，ASH指南专家组不建议常规使用聚乙二醇化干扰素。（有条件推荐；证据确定性：极低，⊕◯◯◯）

补充说明：

目前支持在preMF中常规使用聚乙二醇化干扰素的证据较少，但相关研究正在增加。相反，对于具有细胞减灭治疗指征的患者——例如按照原发性血小板增多症血栓形成国际预后评分（IPSET-Thrombosis）判断为高风险、存在显著白细胞增多或血小板增多，或伴有症状性脾肿大——可考虑使用聚乙二醇化干扰素。

                               
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【JAK抑制剂治疗】

                               
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推荐意见3：

对既往未接受JAK抑制剂治疗、属于较高危（DIPSS/DIPSS-plus中危-2或高危，或MIPSS70/MIPSS70-plus v2.0高危或极高危）的显性MF患者，包括原发性MF和ET/PV后MF，如没有症状性脾肿大和／或疾病相关症状，ASH指南专家组不建议启动JAK抑制剂治疗。（有条件推荐；证据确定性：极低，⊕◯◯◯）

良好实践声明： 对正在接受观察的较高危患者，应持续、动态、结构化地评估症状，可使用经过验证的患者报告结局工具。这类患者随着病程进展，出现治疗需求的可能性会不断增加。

推荐意见4：

对既往未接受JAK抑制剂治疗、属于较低危（DIPSS/DIPSS-plus低危或中危-1，或MIPSS70/MIPSS70-plus v2.0极低危、低危或中危）的显性MF患者，包括原发性MF和ET/PV后MF，如存在症状性脾肿大和／或疾病相关症状，ASH指南专家组建议使用JAK抑制剂。（有条件推荐；证据确定性：极低，⊕◯◯◯）

推荐意见5：

对既往未使用JAK抑制剂、且疾病相关贫血是主要治疗指征的MF患者（包括原发性MF和ET/PV后MF），ASH指南专家组建议采用JAK抑制剂治疗（莫洛替尼〔momelotinib〕或帕克替尼〔pacritinib〕），或非JAK抑制剂的贫血靶向治疗。（有条件推荐；证据确定性：低，⊕⊕◯◯）

补充说明：

贫血严重程度会影响治疗选择。一部分依赖输血的患者使用莫洛替尼或帕克替尼后可摆脱输血依赖；在此情境下，与非JAK抑制剂贫血治疗相比，应优先考虑上述JAK抑制剂。对贫血合并血小板减少的患者，可考虑帕克替尼。对于尚未依赖输血的患者，则可先采用非JAK抑制剂贫血治疗，例如适宜患者使用红细胞生成刺激剂（ESA）、罗特西普（luspatercept）或达那唑（danazol）。

推荐意见6A：

对接受一线JAK抑制剂后出现相关贫血，且贫血妨碍以最佳有效剂量控制症状和脾肿大的MF患者，ASH指南专家组建议转换为莫洛替尼或帕克替尼。（有条件推荐；证据确定性：低，⊕⊕◯◯）

推荐意见6B：

对接受一线JAK抑制剂后出现相关贫血，但当前剂量仍能充分控制症状和脾肿大的MF患者，ASH指南专家组建议采取贫血优化管理策略。（有条件推荐；证据确定性：低，⊕⊕◯◯）

补充说明：

贫血优化策略包括红细胞输注、ESA、罗特西普及雄激素。基于间接证据，贫血与血小板减少并存者可考虑帕克替尼。应注意贫血发生的时间：早期贫血可能与药物有关，较晚发生的贫血则可能提示疾病进展。

良好实践声明：

对正在接受一线JAK抑制剂的MF患者，应依据贫血出现的时间及其对疾病控制的影响决定处理方式。当原治疗获益仍得到维持时，优先采用贫血优化措施；当贫血限制有效剂量的使用时，应考虑更换治疗。

                               
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【造血细胞移植】

                               
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推荐意见7：

对接受JAK抑制剂且治疗有效的较高危MF患者（DIPSS/DIPSS-plus中危-2或高危，或MIPSS70/MIPSS70-plus v2.0高危或极高危），与待JAK抑制剂失效后再转诊相比，ASH指南专家组建议尽早转诊，接受异基因造血细胞移植咨询评估。（有条件推荐；证据确定性：低，⊕⊕◯◯）

良好实践声明：

即使JAK抑制剂治疗反应理想，对于具有高危分子或细胞遗传学特征的患者，也应优先安排早期移植咨询。需要强调的是，早期转诊接受移植咨询，并不意味着必然立即实施移植。最终是否移植应权衡风险、获益以及患者的偏好和价值观，进行个体化决策。

推荐意见8：

对既往未使用JAK抑制剂、已计划接受移植的患者，ASH指南专家组不建议常规在移植前启动JAK抑制剂治疗，但存在明显脾肿大或疾病相关症状者除外。（有条件推荐；证据确定性：极低，⊕◯◯◯）

                               
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【阿司匹林治疗】

                               
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推荐意见9：

对JAK2 V617F突变阳性的MF患者，与不使用阿司匹林相比，ASH指南专家组建议采用低剂量阿司匹林进行血栓一级预防。对于其他MF患者，专家组建议采用医患共同决策，综合考虑MF亚型、血栓风险因素（如年龄>60岁、心血管危险因素）及出血风险因素（如极度血小板增多、获得性血管性血友病、血小板减少或既往出血史）。（有条件推荐；证据确定性：极低，⊕◯◯◯）

                               
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【铁螯合治疗】

                               
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推荐意见10：

对存在输血相关铁过载的显性MF患者，ASH指南专家组不建议常规开展铁螯合治疗。（有条件推荐；证据确定性：极低，⊕◯◯◯）

补充说明： 对计划接受造血细胞移植的患者，可能需要进行特殊考虑。

引 言

                               
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【指南目的与具体目标】

                               
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本指南旨在为成年MF患者的临床管理提供循证推荐，重点涵盖预后评估、非移植治疗策略、造血细胞移植相关决策以及支持治疗。专家组根据这些问题对当前医疗质量可能产生的影响确定优先顺序。本指南的主要目标，是对可用证据进行系统审查、批判性评价并转化为临床推荐，帮助血液科和肿瘤科医生处理患者病程中经常面临的决策问题。

通过提高医务人员和患者对现有证据及循证推荐的认识，指南希望为医患共同决策提供临床支持，从而改善患者结局。其目标读者包括患者、血液科和肿瘤科医生，也包括参与制定地方、国家或国际MF诊疗政策的决策者。本指南还可供不同地区的指南制定工作参考、调整和应用。

                               
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【疾病概况】

                               
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MF涵盖一组具有不同亚型的疾病，包括原发性MF（纤维化前期和显性期），以及由ET或PV演变而来的MF（分别称为ET后MF和PV后MF）。MF较为罕见，报道的发病率约为每10万人年0.3～2.0例，患病率约为每10万人0.5～6.0例。与ET和PV等其他MPN相比，MF的5年死亡风险最高。

多数患者在60～69岁确诊，但也有少部分患者在40～49岁甚至更年轻时发病。约90%的MF患者存在可激活JAK/STAT信号通路的驱动基因突变，即JAK2 V617F、CALR或MPL。上述突变是公认诊断标准的一部分，需与临床及骨髓组织学特征结合，以明确疾病亚型。

纤维化前期MF与显性原发性MF均可见骨髓巨核细胞异常增生，同时伴有贫血、白细胞增多、脾肿大和／或乳酸脱氢酶（LDH）升高。但preMF的纤维化程度较轻（低于MF-2级），且无幼稚粒红细胞血象。由ET或PV演变而来的MF也有相应的共识诊断标准，包括症状改变、脾肿大新发或进展、出现贫血、LDH升高（ET患者）、幼稚粒红细胞血象以及骨髓纤维化加重等。

MF的临床表现具有明显异质性。一部分患者症状轻微，另一些患者则出现显著的疾病相关症状，包括疲劳、发热、盗汗、体重下降、瘙痒、骨痛或肌痛、脾肿大相关不适，以及血细胞减少所致症状，尤其是疾病本身或药物导致的贫血。血栓和出血并发症在MF中常常未得到充分重视。标准化的患者报告结局工具（如“MPN-10”症状量表）有助于医患持续追踪症状严重程度。

患者预后同样存在显著差异：有些患者可以长期生存，另一些患者却在短时间内出现疾病进展并导致生存期缩短。因此，预后评估至关重要，可帮助医患估计生存情况，并在观察、药物治疗、造血细胞移植或姑息照护等策略之间做出选择。

目前可选用多种预后评分系统，不同工具可能给出不同的风险判断，甚至低估风险。早期系统主要纳入高龄、全身症状、贫血、血小板减少、白细胞增多、外周血原始细胞比例和核型等指标；新一代MF预后模型则增加分子遗传学信息等变量，使评估更加精细。如果采用包含分子指标的现代风险模型，就需要开展扩展性基因检测，例如二代测序（NGS），以识别高危分子标志物。

                               
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【主要治疗途径】

                               
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在明确诊断和预后后，血液科医生需选择合适的管理方式，而方案也部分取决于MPN亚型。例如，preMF尚缺乏明确定型的治疗路径，临床上通常参考ET的处理模式，可考虑观察、阿司匹林和／或细胞减灭治疗（如羟基脲、聚乙二醇化干扰素）。

    对于显性原发性MF或ET/PV后MF，治疗重点是疾病风险和症状负担。较低危、症状轻微或无症状患者可以接受观察，但需要定期追踪症状和脾脏大小，以便发现病情进展并及时启动积极治疗。

对于具有疾病相关症状（例如疲劳、盗汗、瘙痒、发热、体重减轻）和／或症状性脾肿大的患者，JAK抑制剂是治疗的重要支柱。医生可以从已获批准的4种JAK抑制剂中进行选择：芦可替尼（ruxolitinib）、菲卓替尼（fedratinib）、莫洛替尼（momelotinib）和帕克替尼（pacritinib）。支持其获批的临床试验主要纳入有症状的中危和高危患者。因此，较低危但有明显症状的患者，以及较高危但无症状的患者是否应当使用JAK抑制剂，是值得关注的临床问题。

血细胞减少也是选择JAK抑制剂时的重要考量因素。例如，帕克替尼常用于严重血小板减少（血小板计数≤50×10⁹/L）的患者。约40%的MF患者在诊断时存在贫血，而且随着病程延长，贫血愈发常见。以贫血为主要疾病负担的患者，既可考虑ESA、雄激素及免疫调节药物，也可使用具有改善贫血潜力的莫洛替尼和帕克替尼。相比之下，芦可替尼和菲卓替尼可能加重贫血；在这一背景下，医生需要权衡继续当前药物还是改用另一种JAK抑制剂。

造血细胞移植（HCT）是最具挑战性的决策之一。它具有潜在治愈作用，但同时伴随治疗毒性和非复发死亡风险。真正接受移植的MF患者只是少数，其障碍包括诊断时年龄偏高、疾病相关症状影响体能状态，以及异常的纤维化骨髓微环境和脾肿大可能妨碍或延迟植入。移植后的5年生存率在不同研究中差异很大。候选者筛选需要综合疾病风险、体能状态、年龄与合并症、照护者支持，以及患者本人对治疗的偏好。

即使患者适合移植，最佳时机也并不明确。大多数转诊患者已在移植前接受过JAK抑制剂治疗；究竟应该在药物反应良好时转诊，还是在药物疗效丧失后转诊，是重要的临床问题。对于拟接受移植的患者，还需尽量控制脾肿大和其他疾病负担。有观点认为移植前使用JAK抑制剂可能通过缩小脾脏、促进植入和降低移植物抗宿主病风险而改善移植结局，但需要证据加以验证。

MF管理还涉及加速期或原始细胞期疾病、门静脉高压、围手术期处理、降低血栓风险、脾切除或放疗的适应证，以及铁螯合治疗等问题。由于MF罕见、并发症异质性明显、疾病逐渐进展且治疗获益与风险的平衡复杂，其管理对于多数血液科和肿瘤科医生而言仍具有挑战性。

指南制定方法与临床使用原则

                               
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【证据评价与推荐意见制定】

                               
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专家组遵循GRADE框架制定推荐意见、评定推荐强度，并评价支持证据的确定性。指南整体制定过程遵循ASH有关资金支持、专家组成、利益冲突管理、内外部审查和组织审批的政策与流程，以满足可信赖临床指南的相关标准。

专家组首先根据日常临床实践中面临的实际问题，确定并优先排序需要解决的临床问题（见表1）。随后，根据GRADE方法，预先确定各项临床问题需要重点评价的结局指标，并按照这些结局指标对临床决策的重要性进行分级。专家组确定的临床问题及其相应的关键结局指标见表1。梅奥诊所循证实践中心为每项问题编制GRADE证据到决策框架，综合评估干预效果、资源利用及成本效益、患者价值观和偏好、公平性、可接受性与可行性。

表1. 指南专家组优先考虑的临床问题及结局指标

对干预效果的系统评价遵循Cochrane系统综述手册的一般方法，针对随机和非随机研究分别评价偏倚风险，再根据偏倚风险、不精确性、研究结果不一致、证据间接性、发表偏倚、大效应、剂量反应关系以及残余混杂因素等，对各结局的证据确定性进行评价。按照GRADE方法，证据确定性分为高、中等、低和极低4个等级。各等级反映对效应估计值及其相对于临床决策阈值的位置所具有的不同程度的信心，具体解释见图2。

图2. 证据确定性等级的解读。证据确定性反映对效应估计的信心水平，不等同于推荐强度。临床建议的形成还应综合考虑获益与危害、患者价值观及偏好、资源利用等因素。

专家组在现场会议和后续讨论中综合权衡获益、危害、证据确定性、患者价值观及资源消耗，以共识为主制定最终推荐，少数情况下通过投票决定。推荐意见随后经过外部公开评议、ASH内部审核和期刊同行评审。

                               
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【如何应用本指南】

                               
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ASH指南主要用于支持临床医生与患者就诊断和治疗方案进行共同决策，旨在改善照护质量，也可用于卫生政策制定、医学教育、倡导和确定未来研究方向。指南不应被当作唯一或必须遵守的医疗标准。临床医生应根据每名患者的实际病情，并尽可能结合其价值观和偏好，做出个体化决策。

治疗选择还可能受到当地资源、机构政策、时间限制及药物可及性等因素的制约。指南不可能列出所有合理的照护方案，亦可能随着新证据出现而需要更新。即使遵循指南，也不能保证特定患者获得成功的治疗结局。

特别注意：与推荐意见配套的患者价值观说明、适用条件与补充解释，是准确理解指南不可分割的一部分。引用或翻译推荐意见时，不应将这些限定条件删除或脱离上下文单独使用。

临床推荐及支持证据

【扩展性分子遗传学检测：推荐意见1】

临床问题：

对所有MF患者，应进行扩展性分子遗传学检测（例如NGS），还是仅检测JAK2、CALR和MPL等MPN驱动基因？

推荐意见：

对所有MF患者，建议开展扩展性分子遗传学检测，而非仅进行MPN驱动基因的有限检测。（有条件推荐；证据确定性：中等）

证据总结：

最终证据综合纳入15项研究，共5,104例患者，其中1项为Ⅰ／Ⅱ期临床试验的事后分析，其余14项为回顾性观察研究。没有随机研究直接比较扩展检测与仅检测驱动基因对患者临床结局的影响。总体生存期和无白血病生存期分别由7项和6项研究报告；2项研究专门评价异基因造血细胞移植患者的结局，另有2项研究报告JAK抑制剂疗效。尚无研究直接报告患者对分子检测的偏好、感受或其他相关不良影响。

上述研究的患者来自北美、欧洲、亚洲和南美，以北美和欧洲较多。15项研究均纳入原发性MF；其中7项包含继发性MF患者，4项纳入preMF患者。不同研究的基因检测范围和实施时间并不一致，检测内容从数量较少的非驱动突变基因扩展到更大的基因面板。

获益：

与仅检测MPN驱动突变相比，扩展性分子检测可以提供更准确的预后信息，并协助临床决策。纳入研究普遍提示，部分分子突变具有独立的预后预测作用，但涉及的基因、临床结局和效应大小因研究而异。关于分子信息的预后价值，证据确定性为中等；然而，证据具有间接性，因为尚缺少研究能够直接证明“开展检测并利用检测结果进行决策”本身可改善患者结局。

对于总体生存期，证据较为一致的高危突变包括ASXL1、EZH2、SRSF2和IDH1/2；相应合并效应模型的风险比（HR）分别为2.05（95% CI 1.72～2.45）、1.82（1.38～2.40）、2.96（2.20～3.99）和3.66（2.20～6.10）。随着U2AF1 Q157变异被纳入，这些突变共同构成临床上所称的“高分子风险”（high molecular risk，HMR）突变，并已应用于MIPSS70-plus v2.0风险分层模型。

至少存在一种HMR突变与较差的无白血病生存及总体生存相关。合并效应模型显示，其对应1年、5年和10年死亡风险的HR分别为2.44（1.32～4.52）、2.06（1.64～2.59）及1.38（1.24～1.55）。除经典HMR突变外，多项研究也提示NRAS/KRAS及TP53突变对生存结局有独立影响。

专家组认为，扩展性分子检测的最大潜在获益可能出现在符合移植条件的患者中，因为这些分子信息能提供独立于传统临床指标之外的疾病风险判断，并补充移植决策所需资料。与传统风险评分相比，加入分子信息可能显著改变分层结果：在一项研究中，按MIPSS70判为高危的患者中，约46%此前按IPSS被归入更低的风险层级。另有两项研究显示，移植前分子检测结果能够预测移植后生存。

对于不适合移植的患者，扩展检测改变具体治疗决策的直接证据相对不足，但其预后咨询价值仍然重要。相比生存预测，分子特征用于预测JAK抑制剂应答的证据较弱；有限研究显示RAS通路突变（NRAS、KRAS、CBL）及较高突变负荷可能降低JAK抑制剂应答，但在缺乏明确替代治疗方案的当前实践中，这些信息未必改变初始治疗选择。急性髓系白血病和骨髓增生异常综合征中依据突变选择的靶向治疗，尚未在MPN中得到充分验证或获批；IDH抑制剂在部分MPN加速期／原始细胞期患者中已有初步活性信号。

危害与负担：

没有研究直接报告扩展分子检测的危害。专家组指出，患者对遗传风险信息的需求和接受程度并不相同。若检测发现高危突变，但缺乏相应治疗选择或风险干预措施，可能引发焦虑并损害健康相关生活质量。检测还可能使患者由较低危重新划分为较高危，从而转向异基因移植这一具有长期生存获益、但也伴随早期治疗相关死亡风险的策略。不过，专家组整体判断检测本身的不利影响可能较小。

其他考虑及结论：

扩展检测较有限检测的费用通常更高，但随着血液肿瘤基因检测普及，其成本、可及性与报销条件正在改善；部分资源有限的地区仍可能面临困难。原则上应在初诊时检测；若初诊未做，可在之后建立分子基线，并在治疗失败或疾病进展等关键节点考虑重复检测。鉴于尚缺乏扩展检测直接改善患者结局的证据，推荐强度定为“有条件”，尽管其预后价值已具有相当说服力。

未来研究方向：

完善治疗应答的遗传预测标志物；确定重复扩展检测的合适时间点并利用纵向分子数据优化治疗；针对HMR患者建立前瞻性研究和更有效的治疗路径。

                               
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【纤维化前期MF的干扰素治疗：推荐意见2】

                               
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临床问题：

是否应对纤维化前期MF患者使用聚乙二醇化干扰素？

推荐意见：

对尚无其他细胞减灭治疗指征的preMF患者，不建议常规使用聚乙二醇化干扰素。（有条件推荐；证据确定性：极低）

证据总结：

专家组检索到1项尚在开展的随机对照试验的会议摘要，以及2项非随机研究，涉及“早期”或纤维化前期MF患者接受干扰素后的临床结局。需要指出，“早期MF”并不是一个界定清楚的组织病理学实体，有时指WHO/ICC定义的preMF，有时又指DIPSS低危或中危-1的显性原发性／继发性MF。因此，所纳入人群存在明显异质性，只能以间接方式推断干扰素对preMF的疗效。

    其中正在进行的随机试验研究罗培干扰素α-2b（ropeginterferon alfa-2b，ropeg-IFN）。截至2023年6月30日的中期分析，试验纳入66例患者，中位年龄59岁；preMF占69.6%，显性原发性MF占9.1%，继发性MF占21.1%。另外两项非随机研究共纳入92例患者，评价重组干扰素α或聚乙二醇化干扰素α-2a；其中63例为DIPSS低危／中危-1患者。三项研究中，驱动突变分布约为JAK2 V617F 69.6%、CALR 23.4%、MPL 2.5%、三阴性或未检测到突变4.4%。

潜在获益：

对preMF患者使用干扰素的获益，证据确定性为低至极低。由于证据多来自单臂研究，缺少同步对照，研究结果只能结合历史资料审慎解释。接受ropeg-IFN的preMF患者，在48周时观察到向显性MF或白血病进展的无进展生存率为100%。对于低危／中危-1显性MF，使用重组或聚乙二醇化干扰素的研究报告5年无进展生存率约88%、无白血病生存率92%，10年分别约57%和68%；这些研究的“进展”定义包括白血病转化或脾肿大进展。显性MF患者接受干扰素后的5年总体生存率报道为69%～91.5%。但不能据此得出干扰素能够改善preMF长期生存的确定结论。

    干扰素治疗后也观察到JAK2 V617F和CALR突变负荷下降的分子应答，然而证据确定性极低。部分回顾性和前瞻性队列报告，在24周时约37%与26%的患者达到JAK2 V617F变异等位基因频率下降至少50%的相关应答指标；CALR突变患者的相应应答极少，样本量也很小。

危害与负担：

不同研究对停药、不良事件和症状负担的报告不一致。研究中聚乙二醇化干扰素与ropeg-IFN的停药比例分别报道为72.6%与7.6%，但人群、随访时间和方案不相同，不能简单进行直接比较。停药原因包括治疗抵抗、不良反应不耐受及个人原因。主要不良反应为血液学毒性，贫血发生率为31.8%～56.7%，血小板减少约40.0%，白细胞减少约30.0%，其他血细胞减少约12.9%。此外也有精神心理不良反应、转氨酶升高、不适和脱发。生活质量结局缺乏标准化数据。专家组判断不良反应风险可能达到中等程度。

其他考虑及结论：

preMF是一种慢性疾病，患者可能高度重视延缓进展、改变疾病自然史的治疗潜力；但药物不良反应、治疗负担、生活质量和经济负担同样重要。干扰素在不同国家和支付体系下可能价格高昂或难以获得。鉴于目前尚无充分证据支持其在没有细胞减灭指征的preMF中带来明确净获益，专家组不建议常规使用。

    这里的“没有细胞减灭治疗指征”是关键限定：极度血小板增多、既往血栓或其他符合细胞减灭治疗要求的患者不属于这一推荐要否定的治疗情境。缺乏支持常规使用的证据，并不等同于证明干扰素完全没有延缓进展的长期作用。未来需要在正在开展的随机试验获得正式同行评审结果后，重新评估获益与风险。

                               
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【较高危但无症状MF的JAK抑制剂：推荐意见3】

                               
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临床问题：

对未接受过JAK抑制剂、属于较高危但没有症状性脾肿大或疾病相关症状的显性MF患者，是否应启动JAK抑制剂？

推荐意见：

不建议常规启动JAK抑制剂；观察期间必须进行动态、结构化的症状评估。（有条件推荐；证据确定性：极低）

证据总结：

只有2项纳入研究与该问题相关，合计报告19例无脾肿大且使用芦可替尼的MF患者。然而，这些研究没有充分报告基线症状，因此并不完全对应“无症状较高危”人群。另有一项旨在研究高危分子突变、症状负担较轻且无脾肿大患者使用芦可替尼的Ⅲ期Re-THINK试验，因入组困难而提前终止，仅纳入49例患者（芦可替尼25例、安慰剂24例）。初步资料显示芦可替尼组不良事件比例为8%，安慰剂组为4%，主要与感染增加有关；总体生存与无进展生存未进行可用的正式分析。

获益：

纳入的两项研究均为单臂研究，没有观察或非JAK治疗的对照组。随访2～3年的生存率报道为67%～100%，无转化生存率为50%～100%，但样本极小、随访短，不能据此判断是否优于不治疗。19例中仅1例获得输血独立，并有部分患者的白细胞或血小板计数恢复正常，研究还报告了一定程度的症状改善。虽然其他较高危MF研究提示芦可替尼可能与生存获益相关，但它们未单独分析无脾肿大、无疾病相关症状者，因此不能直接用于本临床问题。

危害与负担：

现有研究对危害缺乏系统评价。一项研究报告23%的患者发生需要抗菌药物治疗的感染，15%因血细胞减少停药；另一项报告3级血细胞减少发生率为50%。由于数据极其有限，这些比例不能被视作该人群中稳定可推广的风险估计。

临床权衡与结论：

对较高危但目前没有症状的患者，JAK抑制剂的血液学和非血液学毒性是现实风险，而此时治疗的明确临床获益仍缺乏证据。部分患者可能倾向于尽早治疗，希望延缓疾病进展，但目前缺少证据证明JAK抑制剂能够在这一特定无症状人群中可靠实现该目标。更重要的是，对符合条件的患者，应及时考虑移植评估。

专家组因此作出有条件的反对推荐，同时强调不能采取“检查后长期不再评估”的消极观察方式。应定期、结构化地监测全身症状、脾脏情况和疾病变化，以便患者出现治疗指征时及时启动治疗。未来需要具有足够统计效能的前瞻性比较研究。

                               
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【较低危但有症状MF的JAK抑制剂：推荐意见4】

                               
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临床问题：

对未接受JAK抑制剂、属于低危或中危-1、但伴有症状性脾肿大或MF相关症状的显性MF患者，是否应使用JAK抑制剂？

推荐意见：

建议使用JAK抑制剂。（有条件推荐；证据确定性：极低）

证据总结：

证据综合纳入7项观察性研究（5项回顾性、2项前瞻性），均涉及既往未接受JAK抑制剂且使用芦可替尼的低危或中危-1显性MF患者，包括原发性MF和ET/PV后MF。7项研究均包含中危-1患者，其中2项还纳入低危患者。4项研究要求患者左肋缘下可触及脾脏超过5 cm，另3项纳入伴脾肿大和／或疾病相关症状的患者。所评价结局包括脾脏反应、症状改善、不良事件、总体生存和无白血病生存。没有研究评价其他3种JAK抑制剂（菲卓替尼、莫洛替尼或帕克替尼）在该特定较低危人群中的疗效。

获益：

芦可替尼最初根据COMFORT-I及COMFORT-II研究中较高危患者的脾脏缩小和症状改善而获批，但许多较低危患者同样承受显著的脾肿大与症状负担。观察性资料提示，接受芦可替尼治疗6个月时，约27%～64%的较低危患者可达到研究定义的脾脏缩小反应；整个治疗期间报告的最高脾脏反应率达87%，中位脾脏反应持续时间可达约2.1年。不同研究的脾脏反应定义、基线脾脏大小和测量方法并不一致。

以MPN症状评估表（MPN-SAF）衡量，总症状负担下降至少50%的患者比例约为21%～80%。其他生活质量和疲劳量表报告的改善比例约为30%～47%。虽然都是描述性观察资料，但对症状明显的患者而言，这些改善具有临床意义。

在生存方面，纳入研究报告5年总体生存率为61%～98%，其中4项研究尚未达到中位总体生存期。最大的中危-1患者队列报告中位总体生存期为7.97年（95% CI 7.1～9.31）。现有资料没有发现芦可替尼对较低危患者生存具有明显不利影响，但因缺乏未接受JAK抑制剂治疗的对照组，也不能据此证明能够延长生存。白血病转化事件总体较少，但随访时长、样本规模和报告方式均限制了推断。

危害与负担：

不良事件与已知的芦可替尼毒性谱一致，主要为血液学毒性。任意级别贫血发生率约为36%～79%，3～4级贫血为15%～42%；任意级别血小板减少为19%～51%，3～4级血小板减少为3%～18%。这些问题通常可通过减量、暂停用药或输血支持进行处理，真正因此永久停药的比例较低。一项163例中危-1患者研究中，因贫血和血小板减少而停用芦可替尼的比例分别为0.6%和1.8%。

值得注意的是，芦可替尼所致贫血的预后含义不同于疾病本身导致的贫血。药物相关贫血通常在开始治疗后第8～12周达到最低点，并在约第24周恢复至新的稳定水平。非血液学不良反应多为1～2级，较常见者包括疲劳及感染；报告的感染类型包括呼吸道感染、单纯疱疹黏膜感染、带状疱疹再激活、分枝杆菌感染及乙型肝炎病毒再激活。某些研究中不良事件导致停药的比例最高约11%。

临床权衡与结论：

专家组认为，对症状性脾肿大或MF相关症状明显的较低危患者，改善脾脏及生活质量的潜在获益足以支持JAK抑制剂治疗，尽管仍需严密监测血细胞减少。症状严重程度不一定与预后风险分层呈线性关系，不能仅凭“较低危”就忽略患者实际承受的症状负担。

一些分析提示较早启动芦可替尼可能与更好的脾脏反应及某些长期结局相关，但这些资料不足以证明“早期使用”能提高这一特定人群的总体生存或无白血病生存。与此同时，较低危患者可能长期用药，更需要考虑长期安全性、药物费用和患者偏好。未来研究应直接比较JAK抑制剂与观察或非JAK治疗，评价长期生存、白血病转化和潜在疾病修饰作用，也需要补充其他JAK抑制剂在此人群中的证据。

                               
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【以贫血为主要疾病负担的初始治疗：推荐意见5】

                               
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临床问题：

对既往未接受JAK抑制剂、主要因疾病相关贫血而需要治疗的原发性或ET/PV后MF患者，应该选择JAK抑制剂，还是针对贫血的非JAK抑制剂治疗？

推荐意见：

可以选择莫洛替尼或帕克替尼，也可以选择非JAK抑制剂贫血治疗。（有条件推荐；证据确定性：低）

证据总结：

最终仅有4项相关研究，合计363例来自Ⅲ期随机试验和Ⅱ期临床试验的MF合并贫血患者，包括输血依赖者（transfusion dependent，TD）及非输血依赖者（non-transfusion dependent，NTD）。但这些研究均纳入既往使用过JAK抑制剂的患者，其中1项研究全部是有JAK抑制剂使用史的人群。这意味着，对于真正“JAK抑制剂初治”的贫血主导型MF患者，直接比较不同治疗策略的证据非常有限。

所涉及的治疗包括帕克替尼与最佳可用治疗（BAT）的比较、莫洛替尼与达那唑的比较、罗特西普单药或在芦可替尼基础上加用罗特西普，以及莫洛替尼治疗输血依赖患者的单臂研究。主要结局包括不良事件、贫血应答、症状／生活质量改善、无白血病生存和总体生存。

莫洛替尼的疗效：

在MF合并贫血患者中，与达那唑相比，莫洛替尼在第24周获得总症状评分下降至少50%（TSS50）的比例更高，分别为25%和9%（P=0.0095）。两组在第24周达到输血独立的比例分别为30%和20%，符合研究设定的非劣效性标准；3级及以上贫血发生比例分别为61%和75%。但未观察到明确的总体生存或无白血病生存优势，相关HR分别为0.73（95% CI 0.38～1.41）和1.04（0.97～1.11）。

另一项Ⅱ期莫洛替尼研究针对输血依赖患者，16%达到TSS50；整个研究期间有41%曾达到输血独立，第24周为34%。这些结果说明莫洛替尼可能同时改善一部分患者的MF症状和贫血相关结局，但仍需长期生存数据进一步验证。

帕克替尼的疗效：

帕克替尼与BAT比较，在第24周获得输血独立的比例为37%与7%（相对风险RR=5.3）；BAT组中约45%接受芦可替尼。然而，两组总体生存没有观察到统计学显著差异（HR 0.61，95% CI 0.22～1.68）。

罗特西普的疗效：

罗特西普是一种非JAK抑制剂贫血治疗药物，在本指南涉及的MF适应证中尚未获批，因此属于超说明书或研究性使用。现有研究未直接将罗特西普与JAK抑制剂进行随机比较。在未使用过JAK抑制剂的研究亚组中，输血依赖患者在第24周和整个研究期间获得输血独立的比例分别为9.5%和19%；非输血依赖患者中，14%和18%达到研究定义的贫血应答，即在无需输血的连续84天内，血红蛋白较基线上升至少1.5 g/dL。NTD和TD组的TSS50分别为9.1%和9.5%，疲劳评分改善至少50%的比例分别为23%和4.8%。

对于在芦可替尼基础上加用罗特西普的策略，已有相关研究及后续Ⅲ期随机试验，但专家组认为联合治疗不直接对应本项“初始治疗选择”的临床问题，因此没有将其作为主要比较对象。

不良事件：

莫洛替尼和帕克替尼的常见不良反应仍包括血细胞减少；不过，莫洛替尼相较于达那唑报告了较少的严重贫血。莫洛替尼治疗期间，非血液学3级及以上不良事件发生率均低于4%；常见的任意级别事件包括腹泻（22%）和恶心（16%）。达那唑组肾损伤较常见。在输血依赖患者的Ⅱ期莫洛替尼研究中，34%出现严重不良事件，15%因此提前停药。

罗特西普研究中，报告不良事件的比例在NTD和TD患者中分别为64%和24%，包括高血压、骨痛、腹泻及血细胞减少。综合这些资料，专家组认为相关方案总体可实施，但由于研究人群与临床问题不完全匹配，不良反应风险估计的证据确定性仍为低。

其他治疗考虑：

对合并贫血的MF患者，减轻疲劳、减少输血负担和改善生活质量通常是首要目标。能够同时缓解MF症状和部分贫血的单药治疗，可能更符合某些患者的意愿。但患者的贫血程度、是否依赖输血以及是否合并血小板减少并不相同，必须共同决策。

对非输血依赖患者，也可考虑红细胞生成刺激剂（ESA）或达那唑等资源需求较低的治疗方案，不过其应答可能有限或持续时间较短。ESA疗效与内源性促红细胞生成素（EPO）水平有关：在部分研究中应答率可达53%；当EPO>500 mU/mL时，通常难以获得贫血应答，甚至当EPO>125 mU/mL时，疗效也可能下降。是否适合ESA治疗，应综合EPO水平及其他临床条件判断。

新型药物的可及性也影响选择。莫洛替尼和帕克替尼在美国获批用于MF，但其报销及可及性存在差异；帕克替尼在美国以外的监管批准较有限。罗特西普用于MF的超说明书治疗可能面临费用和保险拒付问题。对于最有可能从新治疗中获益的患者，也应优先考虑可参加的临床试验。

结论与研究空白：

当前证据支持为贫血主导型MF患者提供两类合理的治疗途径，而不是对所有人规定唯一的首选方案。对于严重输血依赖者，莫洛替尼或帕克替尼的输血独立获益尤其值得关注；对于非输血依赖者，ESA、达那唑或罗特西普也可能作为治疗选择。然而，已有关键研究包含既往接受JAK抑制剂治疗的人群，且没有一致证明延长总体生存或无白血病生存的效果，因此不能作出超出证据范围的比较结论。

未来应开展专门纳入JAK抑制剂初治、以贫血为主要治疗指征患者的随机对照试验；按贫血严重程度和输血依赖状态分层，采用统一的贫血应答终点，并评估应答持续时间、无进展生存和总体生存。

                               
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【JAK抑制剂相关贫血的管理：推荐意见6A、6B】

                               
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临床问题：

对接受一线JAK抑制剂后出现相关贫血的MF患者，应更换为二线JAK抑制剂，还是通过改善贫血继续原一线治疗？

推荐意见6A：

如果贫血使患者无法使用足以控制症状和脾肿大的最佳剂量，建议更换为莫洛替尼或帕克替尼。（有条件推荐；证据确定性：低）

推荐意见6B：

如果患者虽然出现贫血，但当前一线JAK抑制剂剂量仍能充分控制症状和脾肿大，建议先实施贫血优化策略。（有条件推荐；证据确定性：低）

良好实践声明：

贫血的处理需要同时考虑其发生时间及是否影响疾病控制。当前治疗仍有效时，可在维持治疗的同时优化贫血；若贫血使有效剂量无法维持，则应考虑更换治疗。早期发生的贫血可能主要与药物有关，晚期出现或持续加重的贫血则需要警惕MF本身进展。

证据总结：

与该问题直接相关的研究只有2项，证据主要来自比较二线莫洛替尼与BAT的随机对照试验。BAT通常以继续芦可替尼并给予支持治疗为主。虽然有多篇关于MF中JAK抑制剂疗效的系统综述，但没有研究直接比较“结构化贫血优化策略”与“切换二线JAK抑制剂”的完整方案。

国际多中心开放标签Ⅲ期研究SIMPLIFY-2纳入156例原发性或ET/PV后显性MF患者，他们在使用芦可替尼过程中出现贫血或限制用药剂量的血细胞减少。第24周，莫洛替尼组有43%达到输血独立，BAT组为21%（P=0.0012）。试验中输血独立定义为此前12周无输血且血红蛋白≥8 g/dL。对于基线血红蛋白低于10 g/dL者，莫洛替尼组22/66例（33.3%）与BAT组5/39例（12.8%）达到输血独立；对于基线时尚未达到输血独立者，莫洛替尼组25/72例（34.7%）与BAT组1/33例（3.0%）在24周时达到输血独立。

此外，PERSIST-2Ⅲ期随机研究比较帕克替尼与BAT在伴血小板减少的中危或高危MF患者中的疗效。尽管该研究并非专门为贫血结局设计，探索性分析显示帕克替尼治疗后血红蛋白指标及输血负担有所改善。需要注意的是，PERSIST-2患者的血细胞减少可能主要源于疾病本身，而不一定是芦可替尼所致，因此这部分证据对“JAK抑制剂相关贫血”的适用性具有间接性。

获益：

相较于BAT，转换为莫洛替尼可使第24周输血独立率大约增加一倍，绝对差异约22个百分点。这种趋势在基线血红蛋白低于100 g/L和基线存在输血依赖的亚组中也得到观察。对于莫洛替尼改善贫血结局的证据，专家组评为中等确定性，但由于试验采用开放标签设计而下调。帕克替尼改善贫血的证据则主要是间接性的，在合并血小板减少的患者中可能更有意义；其对ACVR1的抑制提供了可能改善贫血的生物学机制依据。

对于症状负担，部分证据提示二线JAK抑制剂可以改善总症状评分；但可评价患者比例有限、置信区间较宽。关于脾脏体积反应的数据较少，能够提供的证据确定性极低。无白血病生存事件少且报告不完整，因此无法可靠估计不同策略的影响。

危害与负担：

二线JAK抑制剂与BAT之间，未观察到明确的3级及以上不良事件总体风险差异。SIMPLIFY-2中，莫洛替尼与BAT的严重贫血及血小板减少发生比例相近；莫洛替尼组更常见胃肠道不良反应，尤其是腹泻。1～2级腹泻在莫洛替尼组为30.8%（32/104），BAT组为13.5%（7/52）；3级腹泻两组均约为1.9%。帕克替尼在基线存在血细胞减少的患者中总体可耐受，但仍需适当管理其毒性。

继续一线JAK抑制剂并实施贫血优化同样存在负担，包括长期输血、铁过载、ESA相关潜在血栓风险，以及雄激素相关不良反应。需要特别指出，ESA所致血栓风险在这里主要是一种理论上的考虑，并未在MF中得到明确观察。如果因贫血只能持续使用不足以控制症状或脾脏的低剂量JAK抑制剂，也可能造成疾病相关问题得不到充分缓解。

其他考虑与结论：

患者对转换治疗与维持原治疗的偏好，可能因症状负担、输血需求、药物耐受性及既往用药体验而不同。二线JAK抑制剂的药品费用通常高于单纯支持治疗，但对部分患者可能减少输血和贫血相关医疗资源的使用。

综上，专家组认为，如果一线治疗的有效剂量被贫血限制，更换为莫洛替尼具有一定临床净获益；对贫血合并血小板减少者，帕克替尼可根据间接证据考虑。如果患者症状和脾脏仍控制良好，继续原治疗并优化贫血同样合理。未来需要比较两种策略的成本效益、输血需求、住院和长期临床结局。

                               
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【较高危MF患者的早期移植咨询：推荐意见7】

                               
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临床问题：

对正在接受一线JAK抑制剂且治疗有效的较高危MF患者，应在反应良好时早期转诊进行移植咨询，还是等待JAK抑制剂疗效失败后再转诊？

推荐意见：

建议在仍对JAK抑制剂有治疗反应时及早转诊接受异基因造血细胞移植咨询，不必等到治疗失败。（有条件推荐；证据确定性：低）

良好实践声明： 有高危分子和细胞遗传学特征的患者，即使药物反应最佳，也应优先接受移植咨询。早期移植咨询并不等于必须立即移植，实际移植决定仍需充分权衡短期风险、长期获益与个人意愿。

证据总结：

共纳入3项回顾性研究，比较较早实施HCT与非移植治疗的临床结局。研究采用DIPSS进行风险分层；非移植对照治疗并不完全一致，有的包括多种症状导向治疗，有的以JAK抑制剂为主。研究设计具有非随机性，移植与非移植两组可能在基线特征上存在显著差异，故结果需谨慎解释。

在国际血液与骨髓移植研究中心（CIBMTR）的大型队列中，移植组和非移植组的1年生存率分别为61%和79%，提示移植早期死亡风险更高；但5年生存率分别为44%和32%，提示移植可能带来长期生存优势。其他研究观察到类似的随访曲线交叉趋势。一项北美研究在8年时报告了有利于移植的相对风险估计（RR 0.30，95% CI 0.17～0.53）。移植组早期死亡比例约为14%～27%，相比之下非移植治疗组约为3%。

获益与危害：

低确定性证据提示，HCT可改善部分较高危患者的长期生存，但代价是较高的早期死亡和严重并发症风险。HCT可能发生植入失败、器官毒性、移植物抗宿主病（GVHD）及感染；未接受HCT者则可能随着疾病进展面临越来越重的症状、血细胞减少、输血负担及向原始细胞期转化的风险。对于两种策略的生活质量、医疗资源使用、复发或无病生存等结局，目前缺少可靠的前瞻性比较证据。

临床结论：

专家组重视早期转诊的意义：移植资格、供者选择及最佳时机都需要提前讨论，不能因为JAK抑制剂暂时有效就自动推迟所有移植相关评估。与此同时，不能把“支持早期移植咨询”错误解读成“所有较高危患者必须尽早接受移植”。移植风险和患者个人偏好的差异，决定了真正实施移植的时机仍应个体化。

未来研究：

需要前瞻性比较试验或高质量登记队列，进一步确定MF移植的最佳时机。正在进行的德国多中心研究（NCT03333187）与加拿大MPN研究（NCT04217356）可能提供相关资料。

                               
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【移植前是否常规启动JAK抑制剂：推荐意见8】

                               
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临床问题：

对此前未接受JAK抑制剂且已安排移植的MF患者，是否应在移植前常规开始JAK抑制剂治疗？

推荐意见：

不建议常规在移植前启动JAK抑制剂；存在明显脾肿大或疾病相关症状的患者可以例外考虑。（有条件推荐；证据确定性：极低）

证据总结：

目前没有前瞻性研究证明所有MF移植候选者均必须在移植前接受JAK抑制剂。全球临床实践差异较大：有的移植中心会为所有候选者使用，有的只对特定患者使用，还有的并不常规应用。最终纳入的3项研究均为非随机研究，在用药剂量、随访、预处理方案及移植相关终点等方面存在差异，难以直接比较。

总体来看，移植前JAK抑制剂对移植结局的影响可能相对有限。有关移植相关死亡率的数据彼此矛盾：有研究提示移植前芦可替尼可能降低移植相关死亡风险，另一些研究则提示可能增加风险，但都无法充分排除治疗组之间基线病情差异的影响。目前尚无证据表明移植前常规使用JAK抑制剂能够缩短中性粒细胞植入时间，或降低急性、慢性GVHD风险。

在感染方面，一项非随机研究提示移植前使用芦可替尼可能增加巨细胞病毒（CMV）再激活，但相关患者数量有限，且研究发生于当前CMV规范预防及新治疗广泛应用之前，因此结论仍不确定。

可能获益的特殊人群：

虽然不能支持“一律移植前用药”，间接证据提示，对于体能状态较差或存在明显脾肿大，并且能对JAK抑制剂产生反应的患者，移植前降低脾脏负担可能有利。特别是脾脏在左肋缘下超过15 cm等显著脾肿大状态，可能影响移植结局。欧洲血液与骨髓移植学会（EBMT）的一项回顾性研究提示，在接受移植时仍保持芦可替尼反应的患者，无事件生存可能优于未使用JAK抑制剂者或曾无反应、反应丧失者。但这种关联并不能直接证明因果关系。

潜在危害与结论：

无必要地普遍在移植前启动JAK抑制剂，会增加额外费用和药物毒性风险。如果因为等待药物治疗而延迟移植，理论上还可能增加疾病进展，甚至失去移植机会的风险。专家组认为，现有证据不足以支持所有患者常规在移植前接受JAK抑制剂。对于症状明显或脾肿大显著者，应根据是否能够改善体能状态和控制疾病负担进行个体化选择。

未来研究：

需要采用一致移植平台和标准化临床终点的随机研究，比较移植前、围移植期以及移植后使用JAK抑制剂与不使用的效果，评价总死亡率、移植相关死亡率、GVHD、复发和相关并发症，并对其他JAK抑制剂开展类似研究。

                               
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【阿司匹林一级预防：推荐意见9】

                               
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临床问题：

是否应该为所有MF患者使用阿司匹林？

推荐意见：

对JAK2 V617F突变阳性的MF患者，在无禁忌证时建议以低剂量阿司匹林进行血栓一级预防。对其他MF患者，应根据疾病亚型、血栓和出血风险进行医患共同决策。（有条件推荐；证据确定性：极低）

证据总结：

没有符合纳入标准的研究能够直接回答“阿司匹林是否有益于MF患者”这一问题。因此，专家组主要借鉴PV和ET患者的间接证据，包括2项PV中低剂量阿司匹林对照安慰剂的随机试验、2项低危ET患者接受抗血小板治疗与观察比较的队列研究，以及1项纳入1,613例MF患者的登记研究。MF登记研究比较的是抗血小板药物与不使用抗血小板药物，并非仅针对阿司匹林。

由于间接性、不精确性、事件数较少、样本量和研究异质性等限制，所有相关结局的证据确定性均评为极低。研究关注动静脉血栓、出血，部分研究还报告总体生存。

潜在获益：

截至本指南制定时，尚无前瞻性研究证明阿司匹林可以改善MF患者的生存或心血管结局。在几乎普遍存在JAK2 V617F突变的PV患者中，阿司匹林虽未显著降低全因死亡或心血管死亡，但可以减少由非致死性心肌梗死、非致死性卒中、肺栓塞、主要静脉血栓或心血管死亡构成的复合终点，RR为0.40（95% CI 0.18～0.91，P=0.03）。

ET队列数据提示，合并心血管危险因素的患者可能从抗血小板治疗中获得动脉血栓风险降低，而JAK2 V617F突变患者可能获得静脉血栓风险降低。MF登记研究没有观察到抗血小板治疗的明确保护作用，但可能受到“因患者本身血栓风险较高而更容易被给予药物”这一适应证混杂的影响。综合间接证据和临床经验，专家组认为，JAK2 V617F阳性MF患者可能是最有机会从阿司匹林一级预防中获益的群体。

出血风险：

是否使用阿司匹林的核心考量之一是出血。在PV随机试验中，阿司匹林组与安慰剂组任意级别出血发生率分别为9.1%和5.3%（RR 1.82，95% CI 0.94～3.53），严重出血分别为1.2%和0.8%（RR 1.62，95% CI 0.27～9.71）；差异均未达到统计学显著性。在ET中，CALR突变患者使用抗血小板治疗后出血发生率可能升高（每1,000人年12.9次与1.8次），极度血小板增多（血小板>1,000×10⁹/L）者也可能具有更高出血风险。MF的直接数据尚不一致，所纳入的MF登记研究未发现抗血小板治疗与严重出血有明确关联。

权衡与结论：

对JAK2 V617F阳性患者，专家组认为其较高的血栓风险足以支持在没有禁忌证时选择低剂量阿司匹林，但必须强调证据确定性极低。对于JAK2 V617F阴性患者，目前缺少依据支持一概用药，应结合年龄、心血管危险因素、MF亚型、血小板计数、获得性血管性血友病、血小板减少及既往出血史，评估个体风险和治疗负担。

阿司匹林口服方便、价格低廉、普遍可及，通常易于实施，但使用期间仍需持续监测血小板计数及出血风险。未来亟须开展涵盖preMF、显性原发性MF和ET/PV后MF，以及不同突变类型的高质量前瞻性研究，同时评估血栓、出血和长期生存结局。

                               
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【输血相关铁过载的铁螯合治疗：推荐意见10】

                               
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临床问题：

对显性MF患者发生输血相关铁过载，是否应使用铁螯合剂？

推荐意见：

不建议常规使用铁螯合治疗；计划接受HCT的患者可能需要特殊考虑。（有条件推荐；证据确定性：极低）

证据总结：

证据综合纳入4项非随机研究，主要为回顾性研究或病例系列，评价显性MF合并输血性铁过载患者使用铁螯合治疗后的总体生存、向白血病／原始细胞期转化、贫血应答、心脏与肝脏并发症以及药物不良事件。没有可用的随机对照试验，因此证据确定性总体为极低。

潜在获益：

现有研究主要涉及地拉罗司（deferasirox），观察到部分临床结局可能改善，但数据容易受到选择偏倚和小样本影响。Leitch等开展的回顾性队列研究报告，接受铁螯合治疗者与未治疗者的5年总体生存率分别为90%和33%，HR为0.15（95% CI 0.03～0.77）。这一差异看似显著，但不能凭非随机小样本结果认定铁螯合能够因果性地延长生存。

两项观察研究的合并分析提示，接受铁螯合治疗的患者向急性白血病转化或因白血病死亡的风险可能较低，估计RR为0.50（95% CI 0.06～4.16）；但置信区间极宽，无法得出可靠结论。某些研究报告贫血应答率约为19%～46%，最高约19%的患者达到输血独立；中位血液学应答时间约为2～6.7个月。然而，这些应答的持久性和临床意义仍不确定。

危害与负担：

在几项主要使用地拉罗司的研究中，最值得关注的不良反应是肾功能损害，约7%～13%的患者因此永久停药。恶心、腹泻、腹部不适等胃肠道不良反应也较常见，最多约49%的患者因此需要减量。总体上约半数患者出现过不良事件，虽然多数可以处理，但对于合并器官功能损害或多种慢性病的患者，其负担不应忽视。

地拉罗司的费用可能构成中等程度的经济负担，口服给药虽然方便，但需要持续进行实验室监测，尤其是肾功能和铁蛋白水平。患者对降低铁负担与避免额外毒性、服药负担及费用的重视程度不尽相同。尤其对潜在移植候选者，铁过载控制可能涉及特殊临床判断。

结论与研究空白：

由于缺乏高质量证据，现阶段不能认定常规铁螯合治疗对显性MF伴输血相关铁过载患者具有明确净获益。专家组建议不常规实施，而是在具体情境下个体化决策。未来需要开展前瞻性对照研究，验证回顾性研究提示的生存及贫血获益是否真实，并评价生活质量、治疗负担与成本效益。

其他指南如何推荐：本指南有哪些新变化？

                               
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【与NCCN指南的比较】

                               
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美国国家综合癌症网络（NCCN）的MPN指南提供基于证据与专家共识的诊疗流程，在本指南所讨论的临床问题上与ASH有较多一致之处。两者均支持扩展性基因检测，并倾向采用MIPSS70/MIPSS70-plus v2.0等分子整合预后工具。NCCN将干扰素列为伴症状较低危MF患者的一种治疗选择，对于无症状的较低危MF则建议观察或临床试验，但其流程未明确为preMF单独列出治疗方案。

对于较高危MF，两份指南均强调在出现症状性脾肿大和／或全身症状时考虑JAK抑制剂；对于较低危但有症状的MF，也均支持JAK抑制剂的应用。

ASH专家组特别讨论了MIPSS70-plus v2.0“中危”人群的归类问题。由于该人群的中位生存更接近DIPSS/DIPSS-plus中危-1，而不是中危-2或高危，ASH在本指南中将其划入较低危类别；NCCN则根据具体评分，将MIPSS70-plus v2.0中危患者进一步区分为低侧（3分）和高侧（4分）。不同分层方法在临床比较时应注意。

贫血管理方面，两份指南均强调结合当前JAK抑制剂治疗的疾病控制情况选定策略，并涉及非JAK抑制剂贫血药物、联合治疗，以及莫洛替尼或帕克替尼等具有贫血相关疗效的JAK抑制剂。NCCN也将异基因移植列为较高危MF的治疗选择，但并未像本ASH指南一样，将“JAK抑制剂仍有效时是否应早期转诊”设为明确的推荐问题。

对于移植前JAK抑制剂，NCCN主要建议在存在脾肿大和／或全身症状时考虑。NCCN未明确讨论阿司匹林对MF患者进行一级预防的适用情境，也承认铁螯合治疗在MF中的作用仍不确定。

                               
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【与欧洲白血病网（ELN）指南的比较】

                               
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欧洲白血病网（ELN）上一次相关指南发表于2018年，使用广泛文献检索和Delphi共识程序。其建议同样支持综合分子遗传学评估，尤其强调ASXL1的预后意义。但ELN所依据的主要文献检索时间为2011—2017年，扩展性基因面板在当时的应用没有今天普遍。

ELN建议对无症状的低危／中危-1 MF患者采取观察，因为当时缺乏明确的疾病修饰性治疗证据；对于有高度症状性脾肿大的中危-1患者，ELN才建议芦可替尼，对其他较低危且脾肿大者，则倾向以羟基脲作为一线治疗。2018年指南发布时，莫洛替尼和帕克替尼尚不可用于临床，因此贫血管理方面无法涵盖当前这些药物。

移植方面，ELN主要根据风险类别和不良特征评估移植适应证，而非着重讨论JAK抑制剂反应良好时是否应提前移植咨询。ASH 2026版与ELN早期指南之间的许多差异，可由2018年后新证据和新药获批来解释。

                               
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【与英国血液学会（BSH）指南的比较】

                               
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英国血液学会指南主要针对显性MF，承认芦可替尼在中危-1患者中的获益证据仍主要来自非随机研究，因此强调症状和脾肿大，而非单独以风险分层决定是否使用JAK抑制剂。

BSH的贫血治疗算法包含ESA、达那唑等非JAK治疗单用或与芦可替尼联合，也将莫洛替尼列为MF相关贫血的选择之一。对于可能适合移植的患者，BSH强调尽早与移植中心沟通，并建议在脾脏巨大、准备移植的患者中尽量获得最佳的脾脏反应。对于输血依赖或铁过载、正在考虑移植的患者，BSH还建议考虑铁螯合治疗。

                               
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【与亚太地区（APAC）专家建议的比较】

                               
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为了弥补亚太地区MF患者管理建议的不足，相关专家组提出了13项临床实践建议。其内容与ASH 2026版有相似之处，包括支持扩展性基因检测；承认较低危MF（包括preMF及无症状MF）缺乏统一的标准治疗；对伴症状性脾肿大的较低危患者考虑JAK抑制剂。

亚太建议还强调帕克替尼或莫洛替尼在伴症状或输血依赖的MF相关贫血中的价值，并提出芦可替尼减量、JAK抑制剂与ESA或达那唑（或沙利度胺）联合等优化策略。对于拟移植者可考虑铁螯合；其他患者则应综合年龄、预后及预计生存期。APAC建议还涉及输血阈值、血小板减少和JAK抑制剂治疗失败的实用定义。

                               
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【与EBMT／ELN移植建议的比较】

                               
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欧洲血液与骨髓移植学会（EBMT）和ELN更新了MF异基因移植建议，同样强调分子标志物对预后评估及识别移植候选者的重要意义。相较于ASH 2026版侧重“早期转诊咨询”，EBMT／ELN提出DIPSS中危-2／高危患者应考虑尽早移植，低危／中危-1患者一般可延迟移植。

该指南还建议在使用芦可替尼6个月时通过RR6工具评价疗效，根据药物剂量、输血需求和脾脏长度识别高风险患者，并尽快进行移植评估。对于左肋缘下脾脏超过5 cm或存在脾肿大相关症状的患者，推荐在移植前进行以脾脏为目标的治疗，尤其是JAK抑制剂。

指南局限性与更新

                               
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【指南局限性】

                               
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本指南的一个根本限制，是大多数问题的现有证据确定性为低或极低。因此，全部正式推荐均为有条件推荐，而非强推荐。其中，阿司匹林相关临床问题甚至没有符合纳入标准的直接研究，只能依赖间接证据作出判断。

本指南从临床迫切程度出发选择了优先研究的PICO问题，但并未覆盖MF诊治的全部领域。例如，preMF的全面管理、围手术期处置、放射治疗、脾切除、血栓形成与出血等特殊问题没有得到完整讨论；JAK抑制剂治疗无反应、反应丧失以及不同药物的序贯应用，也未列入明确推荐；加速期或原始细胞期MF的管理同样未包含在内。这些问题有望在今后的动态指南更新中逐步纳入。

此外，不同国家和地区的临床实践模式与药物可及性可能不同，因而本指南的实施需要结合当地实际情况。

                               
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【指南的修订与本地化】

ASH计划在指南发表后持续监测新证据，组织专家定期审查，并适时更新推荐意见。不同地区在应用本指南时，应依据相应的GRADE证据到决策框架，结合当地卫生资源、可及药物和患者需求进行适当调整。

参考文献：   

Stein BL, Abdallah MM, Abel GA, et al. American Society of Hematology 2026 Guidelines for the Management of Myelofibrosis in Adults. Blood Adv. Published online October 14, 2026. doi:10.1182/bloodadvances.2026021650

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